引言：在现代化学制造中，流动化学以其高效、安全、可持续的特点被视为革新传统化工生产的关键技术。然而，传统流动化学仅适用于反应速率快的过程，这极大限制了其应用范围。2024 年发表于《Accounts of Chemical Research》的综述文章《New Opportunities for Organic Synthesis with Superheated Flow Chemistry》系统阐述了过热流动化学（superheated flow chemistry） 的原理与应用，为突破这一限制提供了全新视角。

过热流动化学的核心是将反应温度提升至溶剂沸点以上（即过热条件），通过显著加快反应速率，将原本耗时的反应压缩至分钟级，从而适配流动化学的规模化需求。文章指出，尽管该技术潜力巨大，但由于反应条件（温度、压力）的优化空间远超传统反应，盲目试错会导致资源浪费。因此，本文旨在通过梳理核心概念、实例与方法学，回答 “为何使用”“成本如何”“如何实施”“适用范围” 四大关键问题，推动该技术的理性应用。

一、过热流动化学的核心优势

过热流动化学的价值源于其对反应效率、选择性和可持续性的多维度提升，具体体现在以下方面：

1. 显著提升反应速率与时空产率（STY）

过热条件通过提高温度突破反应活化能垒，大幅加速反应。例如，二阶反应在室温下需 5 天完成，回流条件（100°C）加速 35 倍，而在 200°C 过热条件下可加速 713 倍，10 分钟内即可完成。这种效率提升直接转化为时空产率（STY）的飞跃：

1. 抗疲劳药物莫达非尼（modafinil）的合成中，传统批次反应需 3 步、4 小时，而过热流动化学将反应压缩至 2 步过热反应 + 1 步常温反应，总耗时仅 3.25 分钟，产率 77%，STY 达 2.1 kg・L⁻¹・h⁻¹；

2. 烷基膦酸酯的合成中，不锈钢盘管反应器在 300-340°C 过热条件下，反应时间从批次反应的 78 小时缩短至 1-2.5 分钟，STY 从 0.00003 kg・L⁻¹・h⁻¹ 提升至 41.42 kg・L⁻¹・h⁻¹。

3. 盐酸哌甲酯的合成中，需要合成中间体β-内酰胺，使用了过热流动化学进行强化，温度提升至180℃，只需要5min即可完成（使用正常回流需要4h合成）。最终STY 达到4.9 kg・L⁻¹・h⁻¹。

2. 精确控制选择性，减少副产物

流动反应器内温度分布均匀（与批次反应的温度梯度形成对比），且可精确控制反应时间，避免过热条件下的过度反应或降解。例如：

4. 胺的单甲基化反应中，传统批次反应需繁琐分离以避免过度烷基化，而在 250°C 过热乙腈中，12 分钟即可高选择性生成单甲基产物，无需额外提纯；

5. N-Boc 保护基的脱除中，通过调控过热温度（230°C）和时间，可选择性脱除芳香族 N-Boc 基团，再通过后续步骤脱除烷基 N-Boc，总产率达 52%。

3. 替代催化剂，简化工艺

高温可替代催化剂的作用，避免催化剂带来的分离难题和毒性问题。例如：

6. 2 - 芳基苯并唑类化合物的合成中，传统批次反应需 10 mol% 乙酸催化、24 小时回流，而在 445°C 过热水中，无需催化剂，几秒内即可完成，产率中等至优异；

7. 水的解离常数随温度升高而增大，过热条件下的水可直接作为酸催化剂，避免额外酸的使用。

4. 扩展溶剂选择范围

传统反应受限于溶剂沸点，而过热条件通过加压使低沸点溶剂（如甲醇、乙腈）在高温下保持液态，溶剂选择可更多考虑反应兼容性、成本和毒性。例如，沃尔夫 - 基什纳还原反应中，使用过热甲醇（200°C，50 bar）替代高沸点卡必醇，产物通过简单萃取即可分离，产率从 66% 提升至 81%。

二、过热流动反应器的选择与应用

反应器的材料与设计直接影响过热条件下的稳定性和兼容性，文章总结了几类核心反应器：

1. 金属反应器（不锈钢、哈氏合金）

8. 优势：耐高低温（不锈钢可耐 400°C、400 bar；哈氏合金耐 550°C、550 bar），机械强度高，适合工业化放大；

9. 应用：Michaelis-Arbuzov 重排反应（不锈钢反应器，300-340°C）、雌三醇关键中间体合成（哈氏合金反应器，210°C），后者可实现年产数百万剂量的规模。

2. 聚合物反应器（PFA、PEEK）

10. 优势：化学兼容性好（耐酸、避免金属敏感反应），成本低，适合实验室探索；

11. 限制：耐温耐压较低（PFA 约 80-138 bar，PEEK 约 100-276 bar）；

12. 应用：甘油升级为环氧氯丙烷（PFA 反应器，140°C），转化率达 81%，后续与 NaOH 反应生成环氧氯丙烷，产率 42%。

3. 陶瓷与玻璃反应器（SiC、玻璃）

13. 优势：耐高温、化学惰性，适合中试和生产；

14. 应用：甘油碳酸酯的合成（SiC 反应器，180°C），时空产率达 9.4 kg・L⁻¹・h⁻¹，且可无缝放大。

三、过热流动反应的优化方法

过热条件的优化空间庞大（温度、压力、时间等参数组合），文章推荐通过以下方法减少盲目试错：

1. 微波预实验与实验设计（DoE）

微波反应器可快速筛选过热条件的可行性，结合 DoE 优化参数。例如，尿囊素合成中，微波预实验确定温度上限，再通过 8 组 DoE 实验，在 120°C、6 bar 下 6 分钟内实现 99% 纯度的转化，STY 达 0.775 kg・L⁻¹・h⁻¹。

2. 动力学与量子力学（QM）指导

15. 动力学研究：通过流动反应中的动力学数据建立模型，预测过热条件下的反应速率（如 Krapcho 脱烷氧羰基反应，基于动力学模型优化至 200°C，转化率 99.9%）；

16. 量子力学：DFT 计算预测反应活化能和过渡态，指导溶剂和温度选择。例如，雌三醇中间体合成中，QM 筛选出苯基亚砜衍生物，在 210°C 下 3 分钟内产率达 91%。

3. 人工智能与机器学习

结合 DFT 和机器学习构建模型，为特定反应定制过热条件。例如，亚硝基芳烃与硅烯醇醚的反应中，模型可直接预测最优温度（150°C）和时间，无需过渡态计算，19 种化合物产率达中等至优异。

四、适用过热流动化学的反应类型

过热条件特别适合高活化能（>25 kcal/mol）的反应，文章列举了几类典型反应：

1. σ 键断裂反应（C-Y，Y=N、O、S 等）

17. 氯胺酮合成的关键步骤（C-C 重排）：在 220°C 过热乙醇中，71% 转化为氯胺酮，加入蒙脱土可降至 180°C，选择性达 95%；

18. 多元醇的脱氧脱水反应（DODH）：200-350°C 下，邻二醇通过碳烯中间体生成烯烃，甘油转化为烯丙醇的产率达 86%。

2. 羰基与弱亲核试剂的加成

19. 华法林合成： bulky 酮与 4 - 羟基香豆素的反应在 110°C 过热混合溶剂中 15 分钟完成，产率和 STY 远超传统批次反应（12 小时，40% 产率）。

3. 芳香族取代与环化

20. 亲核芳香取代：225°C 过热乙醇中，胺与杂环反应生成 2 - 氨基喹唑啉，产率 27-90%；

21. Gould-Jacobs 环化：390°C 过热四氢呋喃中，0.5 分钟完成喹诺酮合成，产率 32-96%，延长时间可实现串联环化 - 脱羧。

五、实践指南与总结

文章提出三步法指南，助力过热流动化学的理性应用：

1. 判断适用性：反应是否涉及强键断裂、低反应性底物（如位阻羰基、芳香族化合物）或需克服高活化能；

2. 选择优化工具：有限资源或危险试剂优先用 QM；复杂反应用 DoE；初步探索用微波预实验；

3. 匹配反应器：实验室探索用 PFA / 玻璃反应器；高温高压用不锈钢 / 哈氏合金；金属敏感反应避免金属反应器。

过热流动化学通过 “温度 - 压力” 耦合打破传统反应限制，在医药、生物基化学品等领域展现出巨大潜力。随着预测模型与反应器技术的发展，该技术有望从实验室快速迈向工业化，推动有机合成向高效、绿色、灵活的方向革新。

原文：bianchi-monbaliu-2024-new-opportunities-for-organic-synthesis-with-superheated-flow-chemistry.pdf