前期回顾：穆博士解读连续化工艺开发案例(第四期) — 甲基化反应-上海惠和化德生物科技有限公司

上几期中，穆博士为大家介绍的是一个有机锂试剂参与的甲基化反应。介绍了连续流工艺带来的赋能，实现了全方位的提升。

本期内容安微(wei)连续流范博士接上回穆博的有机锂试剂参与的甲基化反应来介绍绿色制药，从间歇到连续，抗生素中间体连续流项目工业化实施。

有机锂试剂是一种强有机碱，被广泛用于有机合成，包括甲基化反应。有机锂试剂可以将锂原子上的电子对转移到有机分子上，生成阴离子，然后与甲基化试剂，如甲酸酯或甲基碘进行反应，实现有机分子的甲基化。

为了克服现有技术中甲基化反应条件苛刻、由副反应引起的副产物的含量较高、且无法实现连续生产的缺陷，开发了微反应器连续甲基化反应系统并完成年产100吨的工业化装置一次开车成功。

项目主要解决以下问题：

（1）超低温反应能耗太大，通过设计选用换热能力超强的微反应器技术开发新的工艺，大幅提升工艺温度条件从而减少能耗；

（2）釜式反应过程停留时间太长使得副反应增多导致目标产品选择性太低，通过选用混合传质能力超强的微反应器技术开发的新工艺可以大大缩短反应停留时间并减少副反应从而提高目标产物选择性；

（3）釜式反应过程自动化程度太低无法保证稳定的产品质量，而且过程安全风险等级较高，整个系统撬装集成且全自动化运行，既可以有效降低过程安全风险等级又可以保证连续稳定的高质量产品生产。

相比传统釜式工艺，该连续流工艺系统具有以下优势：

（1）反应温度约-35℃，相比传统釜式工艺-80℃更温和而且节能；

（2）大大缩短反应停留时间只需约24秒即可完成转化率97%以上；

（3）可以精准控制反应选择性使得几乎没有副产物生成；

（4）整个工业化撬装装置占地面积约20m²；

（5）整个系统全自动化运行，大大减少操作员数量，大幅提升甲基化工艺运行安全性能。

该连续流工艺系统具有集约、安全、自动化程度高的特点，可实现甲基化反应的连续化，且在该系统中进行甲基化的反应条件更温和，同时减少溶剂的用量，提高反应体系的反应物浓度，从而提高生产效率；通过对反应场所和停留时间的调控，可减少副反应、提高目标产物的纯度；另外，通过夹点技术优化系统热集成实现换热介质的套用，进一步减少了能耗，工艺更加绿色环保。

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